Những cư dân con người được biết đến sớm nhất của Cuba đã định cư hòn đảo vào thiên niên kỷ 4 TCN.[16] Địa điểm khảo cổ cổ nhất được biết đến ở Cuba là Levisa có niên đại khoảng năm 3100 TCN.[17] Sự phân bố rộng rãi hơn của các di chỉ có từ sau năm 2000 TCN, trong đó đáng chú ý nhất là các nền văn hóa Cayo Redondo và Guayabo Blanco ở miền tây Cuba. Các nền văn hóa đồ đá mới này đã sử dụng đá mài, vỏ sò và đồ trang trí, bao gồm cả gladiolitos giống như dao găm, được cho là dùng cho các nghi lễ.[18] Các nền văn hóa Cayo Redondo và Guayabo Blanco sống tự cung tự cấp dựa trên câu cá, săn bắn và thu thập thực vật hoang dã.[18]

Trước khi Colombo đến, người Guanajatabey bản địa đã sinh sống ở Cuba trong nhiều thế kỷ. Họ đã bị đẩy đến vùng viễn tây của hòn đảo bởi sự xuất hiện của những làn sóng người di cư đến sau đó như Taíno và Ciboney. Những người này đã di cư lên phía bắc dọc theo chuỗi đảo Caribe.

Taíno và Siboney là một phần của một nhóm văn hóa thường được gọi là Arawak, những người sinh sống ở các vùng đông bắc Nam Mỹ trước khi người châu Âu đến. Ban đầu, họ định cư ở đầu phía đông Cuba và sau đó mở rộng về phía tây trên khắp hòn đảo. Giáo sĩ và nhà văn người Tây Ban Nha Dòng Anh Em Giảng Thuyết Bartolomé de las Casas ước tính rằng dân số người Taíno của Cuba đã lên tới 350.000 người vào cuối thế kỷ XV. Người Taíno trồng củ yuca, thu hoạch và nướng để sản xuất bánh mì cassava. Họ cũng trồng bông và thuốc lá và ăn ngô và khoai lang. Theo Lịch sử người da đỏ, họ có "mọi thứ họ cần để sống; họ có nhiều loại cây trồng được canh tác tốt".[19]